La thérapie par cellules souches est prometteuse pour le traitement de la maladie de Parkinson avancée.

Une thérapie basée sur des cellules souches initialement développée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) peut conduire à un nouveau traitement de la maladie de Parkinson avancée, selon les résultats d'un essai clinique de phase 1 rapporté dans Nature.

Le traitement a consisté à créer des cellules nerveuses (neurones) dérivées de cellules souches embryonnaires et à les transplanter dans le cerveau de 12 patients de Parkinson.

Les cellules injectées produisent un produit chimique appelé dopamine, qui coordonne le mouvement. Les patients de Parkinson ont des niveaux inhabituellement faibles de dopamine et souffrent par conséquent de tremblements, de lenteur, de raideur et de problèmes de marche ou d'équilibre.

La thérapie cellulaire a été développée chez MSK dans les laboratoires de Lorenz Studer, MD, directeur du MSK's Center for Stem Cell Biology, et Viviane Tabar, MD, présidente du département de neurochirurgie de MSK, avant d'être autorisé à Bluerock Therapeutics.

L'essai de phase 1 est une étude de deux ans parrainée et menée par Bluerock dans plusieurs centres aux États-Unis et au Canada. L'un des principaux enquêteurs du procès a été Harini Sarva, MD, chef de la division des troubles du mouvement à Weill Cornell Medicine.

Les chercheurs ont constaté qu'après 18 mois, les cellules injectées s'étaient présentées dans le cerveau sans effets secondaires graves. Notamment, certains patients semblaient avoir une stabilisation ou une amélioration de leurs symptômes liés à la Parkinson.

Sur la base de ces résultats préliminaires, la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a donné l'approbation de passer directement à un essai clinique de phase 3 dans un groupe de patients beaucoup plus important. Ce procès devrait commencer dans la première moitié de 2025.

« Il s'agit d'une étape importante sur la route vers la réparation régénérative du cerveau », explique le Dr Tabar, qui a aidé à diriger l'essai clinique et est le premier auteur de l'étude. « Il représente plus de deux décennies de travaux collaboratifs, basés sur des sciences très rigoureuses commençant dans nos laboratoires. Il peut sembler inhabituel pour un centre de cancer de poursuivre la médecine régénérative pour une maladie neurodégénérative, mais si nous pouvons trouver comment reconstituer les cellules perdues dans la maladie dans le cerveau et reconstruire les circuits, nous pouvons l'étendre à d'autres traitements, et finalement les patients atteints de cancer. »

Transformer les cellules souches en neurones

Les chercheurs ont créé une méthode pour amadouer les cellules souches embryonnaires pour se développer en premières formes de neurones producteurs de dopamine. Ils ont augmenté le processus pour produire de grands lots de ces cellules. Le produit résultant de cellules identiques, appelée bemdaneprocel, peut être congelée jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à l'emploi.

Il s'agit d'une grande étape pour le domaine des cellules souches – pour voir ces résultats encourageants d'un produit de neurone dopaminéal vraiment standard chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous sommes ravis de voir cette évolution dans un essai plus grand et randomisé. « 

Lorenz Studer, MD, directeur du MSK's Center for Stem Cell Biology

Les chercheurs notent que l'essai de phase 1 impliquait un petit groupe de patients et n'avait pas de bras de contrôle. Le prochain essai de phase 3, qui comprendra environ 100 personnes, devrait produire des résultats plus définitifs, car un groupe de patients recevra un traitement placebo. De plus, les patients de la phase 1 continueront à être évalués pour déterminer si la thérapie a des effets durables au-delà des deux années de cette période d'étude.

L'essai de phase 3 est parrainé et mené par Bluerock Therapeutics, où les Drs. Studer et Tabar sont des co-fondateurs scientifiques.

L'histoire de la recherche sur les cellules souches de MSK pour la parkinson

L'essai de phase 3 est l'aboutissement de recherches remontant à 25 ans, lorsque le Dr Studer est venu pour la première fois au MSK et a commencé à étudier les cellules souches embryonnaires comme traitement potentiel pour diverses maladies. Son laboratoire a collaboré avec le laboratoire du Dr Tabar au cours des deux dernières décennies avec un accent particulier sur l'application de la thérapie par cellules souches à la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson survient lorsque les neurones producteurs de dopamine cessent de travailler ou de mourir. Il s'agit d'une maladie progressive à vie et progressive, avec des symptômes qui aggravent lentement au fil du temps. Il affecte près d'un million de personnes aux États-Unis et plus de 6 millions de personnes dans le monde.

Au cours des 50 dernières années, les progrès du traitement ont été lents. La thérapie principale est un médicament appelé L-DOPA, qui a été utilisé pour la première fois dans les années 1960 et a été révolutionnaire à l'époque. Mais L-Dopa n'est pas un remède et finit par arrêter de fonctionner.

La maladie de Parkinson a été considérée comme un candidat principal pour la thérapie à base de cellules souches car elle implique la dégénérescence et la perte d'un type de cellule unique (neurones producteurs de dopamine) dans un endroit spécifique – une région du cerveau appelée putamen.

À partir de 2009, les chercheurs des Tabar et Studer Labs ont fait une série de découvertes utilisant des cellules souches embryonnaires, qui sont pluripotentes, ce qui signifie qu'ils peuvent se développer en n'importe quel type de cellule. Les équipes ont constaté que ces cellules pluripotentes pouvaient être dirigées de manière fiable pour se transformer en progéniteurs de neurones de dopamine. Ils ont continué à affiner leurs méthodes pour assurer la pureté et le contrôle de la qualité et ont effectué des tests répétés dans des modèles animaux.

« Pour l'étude initiale, nous pourrions produire les cellules progénitrices ici dans l'installation MSK dans des conditions de qualité clinique, sans aucune dépendance à une source extérieure », explique le Dr Studer. « Cela nous permet de créer un très grand nombre de cellules prêtes à l'emploi. »

En 2021, ils ont publié deux articles définitifs dans la revue Cellule souche montrant la sécurité et l'efficacité du bemdaneprocel chez les animaux. Cela a conduit à l'approbation de l'essai de phase 1, qui a ouvert cette année-là.

Efforts pour prévenir les effets secondaires

Dans l'essai, neuf patients ont été transplantés au MSK et trois ont été transplantés par des collaborateurs à Toronto. Les cellules souches embryonnaires proviennent d'un donneur, de sorte que les patients recevant les neurones produisant de la dopamine ont reçu un an de médicaments à suppression immunitaire afin qu'ils ne rejettent pas la transplantation.

Les essais antérieurs utilisant le tissu fœtal comme source de neurones dopaminés ont eu des effets secondaires problématiques – principalement un mouvement involontaire appelé dyskinésie induite par le greffon. Mais les chercheurs de MSK semblent avoir résolu ce problème.

« Nous étions naturellement préoccupés par la dyskinésie et avons cherché très attentivement à cela dans notre essai », explique le Dr Studer. « L'un des résultats très gratifiants était que nous n'avons vu aucune preuve avec notre traitement. Dans l'ensemble, il n'y avait pas d'effets secondaires graves des cellules transplantées ou de l'immunosuppression. »

Un outil important pour assurer la sécurité de l'implantation était les capacités IRM peropératoires de MSK, qui fournissent l'imagerie en direct pendant la procédure. « Cela nous a permis de livrer les cellules exactement là où elles sont nécessaires avec le risque le plus bas possible », explique le Dr Tabar.

Deux doses différentes des cellules productrices de dopamine ont été testées dans l'essai clinique. Les deux niveaux semblaient sûrs, mais la dose plus élevée semblait plus efficace pour améliorer les symptômes. Les patients participant au prochain essai de phase 3 recevront la dose plus élevée.

Tester une amélioration de la mobilité

La mesure d'amélioration est difficile dans une petite étude, en particulier chez les patients de Parkinson. Leurs symptômes varient et fluctuent au jour le jour. Mais il y avait des signes encourageants dans l'essai de phase 1. Une échelle de notation appelée MDS-UPDRS – développée par l'International Parkinson and Movement Disorder Society – attribue un score en utilisant une évaluation de 50 questions des symptômes moteurs et non moteurs.

« Nous étions particulièrement concentrés sur les changements dans les scores des symptômes motrices – la partie III de cette échelle, hors médicaments », explique le Dr Studer. « Les neurologues disent que les choses empirent généralement chaque année avec cette maladie, ce qui signifie que le score augmente de quelques points. Dans notre étude, non seulement le score n'a pas empiré, mais il a chuté de plus de 20 points dans le groupe à forte dose. »

Un autre score de l'étude a évalué le nombre d'heures par jour où un patient a déclaré être «sur» (fonctionnant bien avec des symptômes minimaux) ou «off» (problèmes de déplacement et de fonctionnement normalement). Même avec des médicaments efficaces, les patients ont des heures de congé chaque jour.

« Avec le traitement, les patients du groupe à forte dose ont gagné en moyenne 2,7 heures de temps par jour, un résultat qui pourrait être assez significatif pour leur vie quotidienne », explique le Dr Studer.

« Il y a encore beaucoup d'inconnues, mais nous sommes très satisfaits des résultats », explique le Dr Tabar. « Cela a été plus de 20 ans. C'est très excitant et un privilège de pouvoir développer à la fois les premières sciences fondamentales du laboratoire et le voir jusqu'à un essai clinique. C'est le genre de science excitante haut de gamme qui est possible chez MSK. »

Source : https://ma-clinique.fr/