Un traitement prometteur pour les cancers réfractaires
Une équipe de chercheurs du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm, a découvert une nouvelle classe de molécules, capable de provoquer la mort de cellules cancéreuses réfractaires aux traitements standards. Les explications de Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS.
Utiliser les propriétés du fer dans les cellules cancéreuses
« Dans certains cancers comme celui du pancréas ou les sarcomes, les options thérapeutiques sont relativement limitées », note Raphaël Rodriguez, directeur de recherche au CNRS et co-auteur d’une étude parue dans Nature le 7 mai 2025.
Les traitements anticancéreux actuels ciblent principalement les cellules tumorales primaires, mais échouent souvent à éliminer certaines cellules à potentiel métastatiques, responsables à 70 % des décès.
Une équipe de chercheurs du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm a mis au point une nouvelle classe de molécules, des dégradeurs de phospholipides, afin de détruire les membranes des cellules et provoquer leur mort, par ferroptose.
« Nous avons utilisé les propriétés du fer dans les cellules cancéreuses à potentiel métastatiques : elles expriment à leur surface de grandes quantités de la protéine CD44, qui leur permet d’internaliser le fer, dont elles ont besoin pour se transformer et s’adapter aux traitements standards » détaille le chercheur.
Credit: Schéma de la ferroptose
Schéma de la ferroptose : Le fer pénètre dans les cellules cancéreuses via la protéine CD44 présente à leur surface lui permettant d’acquérir des propriétés métastatiques et de tolérance aux traitements conventionnels par reprogrammation épigénétique qui joue un rôle clé dans l’adaptation cellulaire. L’activation du fer lysosomal par un dégradeur de phospholipides provoque l’oxydation et la rupture des membranes cellulaires, entraînant ainsi la mort de la cellule. (CNRS/Inserm/Institut Curie).
Mais cette transformation les rend aussi plus sensibles à la ferroptose, un mécanisme de mort cellulaire catalysé par le fer. Dans les lysosomes, ces petits organites cellulaires responsables de la dégradation des débris cellulaires et des particules étrangères, le fer réagit avec du peroxyde d’hydrogène, ce qui libère des radicaux oxygénés, qui abîment les membranes cellulaires des lysosomes. Une réaction en cascade se propage ensuite dans la cellule, formant des lipides peroxydés dans les membranes d’autres organites cellulaires, ce qui finit par tuer la cellule.
« Nous avons été les premiers à lier cancers, adaptabilité et vulnérabilité à la ferroptose. Les cellules cancéreuses ont une capacité d’adaptation, mais n’ont pas mille identités. Elles en ont 2 : une qui prolifère et une qui dissémine. Actuellement, on ne cible que la prolifération. Il faut aussi cibler la dissémination », estime Raphaël Rodriguez.
Dégradeurs de phospholipides : une efficacité supérieure au traitement standard
Les scientifiques ont ainsi mis au point des dégradeurs de phospholipides, qui activent cette ferroptose. Ils contiennent un fragment qui cible la membrane cellulaire, leur permettant de pénétrer dans les lysosomes, puis de s’y accumuler. Un autre fragment augmente la réactivité du fer dans ce compartiment des cellules cancéreuses pro-métastatiques et déclenche la ferroptose.
Ces molécules, baptisées Fento-1, ont été rendues fluorescentes pour être visualisables par microscopie de fluorescence, ce qui permet de vérifier qu’elles se trouvent bien dans les lysosomes.
« La ferroptose est le résultat d’un échec de la cellule à réparer les dommages des membranes », résume le scientifique.
Une réduction significative de la croissance tumorale
Testées sur des cellules primaires de patients, sur des organoïdes dérivés de tumeurs, sur des biopsies humaines puis sur des modèles animaux immunocompétents, ces molécules ont montré une efficacité supérieure au traitement standard.
Une réduction significative de la croissance tumorale dans des modèles précliniques de cancers du sein métastatiques ainsi qu’un effet cytotoxique important sur des biopsies de cancers du pancréas et de sarcomes ont ainsi été mis en évidence.
« Le plus intéressant, c’est quand on combine ces molécules avec les traitements actuels. Nous obtenons une réponse encore meilleure », souligne Raphaël Rodriguez.
« Nous ne disons pas que notre traitement va remplacer les autres, il faut un combo des 2 », insiste-t-il néanmoins. La prochaine étape sera d’étudier la toxicité potentielle puis de réaliser des études cliniques.
« Il faudrait que des industriels et des financeurs s’y intéressent pour développer cette nouvelle stratégie thérapeutique », espère le chercheur.
Financements et liens d’intérêts
Ces travaux ont notamment bénéficié du soutien de la Ligue contre le cancer (3 Équipes labellisées), du programme de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne ERC, de la Fondation pour la recherche médicale, de la Fondation Charles Defforey–Institut de France, de la Fondation Klaus Grohe, de l’Institut national du cancer, de la région Île-de-France, de l’ANR, de la Fondation Bettencourt Schueller, du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm.
Cet article a initialement été publié sur Medscape.fr.
