Cancer du pancréas :   une nouvelle stratégie thérapeutique testée en France.

À retenir

• Une étude françaisede phase 1 b a évalué l’ajout d’un anticorps au mFOLFIRINOX chez 43 patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé non résécable.
• Un taux de réponse objective de 29 % a été observé et 23 % des patients ont pu bénéficier secondairement d’une chirurgie.
• Les analyses moléculaires confirment une inhibition de la transition épithélio-mésenchymateuse, mécanisme impliqué dans la résistance à la chimiothérapie.

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus agressifs, notamment en raison de sa capacité à développer une résistance à la chimiothérapie. Dans ce contexte, des chercheurs français du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (Centre anticancéreux Léon Bérard/CNRS/Inserm/Université Lyon 1) rapportent les résultats prometteurs d’un essai de phase 1 b évaluant l’ajout d’un anticorps monoclonal à un traitement de chimiothérapie chez des patients atteints d’un adénocarcinome canalaire pancréatique localement avancé initialement non opérable. 

Une maladie de mauvais pronostic

L’adénocarcinome canalaire pancréatique est la quatrième cause de mortalité par cancer dans le monde, avec une survie à 5 ans inférieure à 5 %. Les formes localement avancées, représentant environ 30 % des cas au diagnostic, sont le plus souvent non résécables en raison d’une atteinte vasculaire locale malgré l’absence de métastases.

Malgré les traitements de référence comme le FOLFIRINOX (5-fluorouracile, leucovorine, irinotécan et oxaliplatine), le pronostic demeure réservé, avec une survie globale médiane de 12 à 17 mois et une survie sans progression comprise entre 6 et 10 mois selon les études. 

La nétrine-1, cible de la résistance tumorale

Dans plusieurs cancers, certaines cellules tumorales développent une résistance aux traitements en activant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), un mécanisme qui modifie leur comportement et favorise l’échappement aux thérapies standards. Les chercheurs ont montré que ce processus impliquait l’activation d’une protéine normalement exprimée durant le développement embryonnaire : la nétrine-1.

À partir de ces travaux, les chercheurs ont développé un anticorps monoclonal anti-nétrine-1, le NP137, capable de bloquer l’interaction entre cette protéine et son récepteur néogénine, inhibant ainsi l’EMT. Les tumeurs deviennent alors plus sensibles aux traitements anticancéreux.

Un essai multicentrique français

Entre mars 2023 et juin 2024, dans 9 centres, l’étude de phase 1 b a inclus 43 patients présentant un cancer du pancréas localement avancé non résécable. 

Tous les patients ont reçu du NP137 à la dose de 14 mg/kg toutes les 2 semaines en association avec un protocole mFOLFIRINOX pendant un maximum de 12 cycles. 

Chez 42 % des patients, le taux initial de CA 19-9 (marqueur tumoral sanguin) était supérieur à 500 UI/mL. 

Une tolérance jugée acceptable

Le traitement a été globalement bien toléré. Les effets indésirables comportaient principalement des diarrhées (67 %), des nausées (60 %), des asthénies (58 %), des thrombopénies (40 %) et des anémies (40 %). Au moins un événement de grade ≥ 3 a été rapporté chez 58 % des patients.

L’incidence des effets indésirables sévères (grades 3-4) était comparable à celle habituellement observée avec le mFOLFIRINOX seul. 

Des résultats cliniques encourageants

Parmi les 41 patients évaluables selon les critères RECIST 1.1, suivis sur une période médiane de 13,1 mois, 12 ont obtenu une réponse partielle, soit un taux de réponse objective avec réduction mesurable de la tumeur de 29 %. Par ailleurs, 27 patients ont présenté une stabilisation de la maladie, portant le taux de contrôle tumoral à 95 %. 

La survie sans progression médiane atteignait 10,85 mois [10,03–15,61] et la survie globale médiane 16,43 mois [12,75–non atteinte]. Les taux de survie sans progression à 6 et 12 mois étaient respectivement de 88 % [75–96] et 45 % [30–61]. 

Par ailleurs, 69 % des patients présentaient une diminution du CA 19-9 supérieure à 50 % après 24 semaines de traitement. 

Enfin, 10 patients, soit 23 % de la cohorte, ont finalement pu bénéficier d’une résection chirurgicale après traitement. 

Une inhibition de l’EMT confirmée

Les chercheurs ont réalisé des analyses transcriptomiques sur des biopsies tumorales obtenues avant traitement et sur des prélèvements chirurgicaux après traitement. Une microdissection laser suivie d’un séquençage ARN a montré que la principale voie biologiquement diminuée sous NP137 associé au mFOLFIRINOX était précisément l’EMT. Cette diminution n’était pas observée chez des patients traités par mFOLFIRINOX seul dans des cohortes de comparaison externes. 

Selon les auteurs, ces données soutiennent l’hypothèse selon laquelle le blocage de la nétrine-1 pourrait réduire la résistance à la chimiothérapie en inhibant l’EMT, en particulier dans les cancers pancréatiques à forte expression de néogénine.

La néogénine comme biomarqueur potentiel

L’étude identifie également la néogénine, récepteur de la nétrine-1, comme biomarqueur potentiel de réponse. Chez les patients présentant une forte expression tumorale de néogénine, la survie sans progression médiane atteignait 15,65 mois contre 10,22 mois chez ceux ayant une faible expression ( p= 0,003). 

Dans ce sous-groupe à forte expression de néogénine, la survie globale médiane n’était pas atteinte au moment de l’analyse et 40 % des patients ont pu bénéficier d’une chirurgie secondaire. 

Les auteurs estiment que ces résultats justifient la mise en place d’essais randomisés de plus grande ampleur afin de confirmer le potentiel de cette nouvelle approche thérapeutique dans le cancer du pancréas. Une perspective particulièrement importante alors que ce cancer connaît une forte progression, au point qu’il pourrait devenir la deuxième cause de décès par cancer d’ici 2030-2040.

De plus, cette piste thérapeutique pourrait être testée dans d’autres tumeurs partageant des mécanismes similaires de résistance aux traitements.

Source : https://www.univadis.fr/